Въведение

Голяма част от болестите на човека водят до хипоксия или се пораждат от нея. Например пациентите с хронични белодробни болести имат значително по-висок риск от останалата популация да заболеят от белодробен карцином (БК), като най-висока зависимост има между ХОББ и плоскоклетъчния БК¹. Назависимо от тютюнопушенето като фактор е доказано, че астматиците имат 1.8 пъти по-голяма вероятност да заболеят от БК в сравнение с останалата популация².

Тютюневият дим е безспорен карциноген по отношение на БК и някои други видове рак. В много случаи и други фактори взаимодействат с тютюневия дим, като допринасят за карциногенния му потенциал, както и развитието на БК при непушачи. Такива фактори са азбест, радон, йонизираща радиация и някои инфекциозни болести, като белодробна туберкулоза, без да има връзка с Mycobacterium tuberculosis³. В няколко малки проучвания има доказана връзка между развитието на БК и инфекции, причинени от Chlamydоphila pneumoniae⁴.

Други биологични причинители, които се предполага, че играят роля в белодробната карциногенеза, са Simianvirus 40 и гъбичката Microsporumcanis^5,6.

Много от тези фактори генерират хронично възпаление от локален или системен характер. Според метаанализи на няколко големи проучвания е доказано, че ежедневният прием на аспирин и други нестероидни противовъзпалителни средства намалява смъртността от няколко вида рак⁷.

Сигнални пътища за системенвъзпалителен отговор

Възпалителният отговор е обичайно функция на вродения имунитет, която дава възможност на организма да упражни съпротива срещу чужди микроорганизми още в първите часове на инвазията, защото за възникване на придобит имунитет ще са необходими дни. Ключова позиция във вродения отговор заемат TLRs (tolllikereceptors). Това са семейство протеини, чиято функция е да се свързват с белтъци, които обичайно не се срещат в организма на бозайниците. Това са критичните членове на вродения имунитет, които отключват бърз имунен отговор⁸. Някои от тях са разположени по повърхността на имунните клетки. Например TLR2 се активират от бактериални липопротеини и пептидогликани, TLR4 пък взаимодействат с липополизахариди (LPS) или ендотоксини. Други членове на TLR фамилията се разполагат в цитоплазмени везикули като TLR9, които разпознават секвенции от бактериална ДНК или TLR3 и TLR7, които пък се активират от едноверижна или двуверижна вирусна РНК.

В допълнение към екзогенните молекули, някои ендогенни такива също могат да се свързват с TLR рецепторите, като топлинния шоков протеин (HSP) и оксидираните липопротеини с ниска плътност (oxLDLs). Последните са изключително важни за патогенезата на атеросклерозата, при която LDL активират TLR4 в атероматозните субендотелни плаки и оттам ендотелните клетки и макрофагите започват отделяне на хемотаксични агенти, които отключват патогенен възпалителен отговор.

Сигнализацията чрез TLR2 и TLR4 прогресира чрез адаптиращ киназите протеин с наименование MyD88, който на свой ред дирижира още няколко каскадни пътя. Чрез директно фосфорилиране на IκB kinase-β (IKKβ), MyD88 активира NF-κB, а на свой ред той е главен превключвател на проинфламаторните гени⁹. Транслокацията на NF-κB в клетъчното ядро води до синтез на проинфламаторни цитокини (IL-6, IL-8, TNF-α и други), циклооксигеназа 2 (COX2) и металопротеинази. Този бърз отговор на вродения имунитет е преходен, но персистира при различни патогенетични състояния, свързани с хронично възпаление, като атеросклероза, артрит, карциногенеза, ХОББ и други.

Активирането на първичния имунен отговор е свързано със стабилен приток на имунни клетки. Освен привлечените клетки, ендотелните клетки, мастоцитите, дендритните клетки и фибробластите отговарят чрез отделяне на разтворими медиатори, включващи ейкозаноиди и проинфламаторни цитокини (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α и други).

Основен път на трансдукция на сигнала, участващ в производството на провъзпалителни цитокини, е пътят на р38 митоген-активиран протеинкиназа (MAPK) (Фиг. 1а и 1б). Интересното е, че p38 MAPK е също един от първичните пътища за трансдукция на сигнали, активирани от цитокините IL-1β и TNF-α на принципа на позитивната обратна връзка.

Тези медиатори усилват възпалителния отговор и в резултат се мобилизират нови левкоцити, което води до отделяне на реактивни интермедиерни продукти на кислорода и азота, които водят, от една страна, до директна тъканна увреда, а от друга, до увреждане на генетичната информация на засегнатите клетки и от там до мутации с малигнен потенциал.

Високите стойности на IL-1β се асоциират със силна дневна сънливост при системен възпалителен процес, но този цитокин се изолира трудно, докато IL-6 е по лесен за анализ, но се асоциира с дневна сънливост.

Прочетете целия материал тук.

INSPIRO